Voyager Therapeutics, Inc. hat auf der 27. Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) die Präsentation von Daten im Zusammenhang mit seiner TRACER? Die intravenös verabreichten Kapside der zweiten Generation, die durch die TRACER-Plattform entwickelt wurden, zeigten eine weiter verbesserte Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke (BBB), eine stärkere Ablenkung der Leber und eine Transduktion von 50-75% der Zellen in verschiedenen Hirnregionen, mit einer Transduktion von mehr als 95% in bestimmten Schlüsselzelltypen wie den Purkinje-Neuronen.

Darüber hinaus reduzierte eine Gentherapie in der präklinischen Entwicklung zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) mit einem SOD1-RNAi-Transgen, das in einem Kapsid der zweiten Generation verpackt ist, die Expression der SOD1-Messenger-RNA (mRNA) in den Motoneuronen des Rückenmarks von nicht-menschlichen Primaten (NHP) nach einer einzigen intravenösen Verabreichung in einer klinisch relevanten Dosis von 3E13 vg/kg um bis zu 80%. Die potenzielle Übertragbarkeit dieser Kapsiden wird durch Daten über mehrere Spezies, einschließlich Mäusen und mehreren Arten von NHP, sowie durch die Bindung an Alkalische Phosphatase (ALPL, früher als Rezeptor X bezeichnet) bei mehreren Spezies und in menschlichen Zellen unterstützt. Diese Daten werden in der mündlichen Präsentation "Continued directed evolution of VCAP-101 and VCAP-102 identifies second generation capsids with increased brain tropism in non-human primates and mice (#119)" hervorgehoben.

am 8. Mai 2024, 4:30 p.m. ? 4:45 p.m. ET. Weitere Daten, die die potenzielle Übertragbarkeit, die Aktivität gegen therapeutische Zielmoleküle, die Herstellbarkeit und die Leistungsfähigkeit der TRACER-Kapsiden von Voyager belegen, werden im Rahmen der ASGCT-Tagung in 12 Vorträgen und Posterpräsentationen vorgestellt: Capside der zweiten Generation: Mündliche Präsentation: Fortgesetzte gezielte Evolution von VCAP-101 und VCAP-102 identifiziert Capside der zweiten Generation mit erhöhtem Hirntropismus in nicht-menschlichen Primaten und Mäusen (#119).

Mit Hilfe seiner TRACER-Plattform zur Entdeckung von Capsiden hat Voyager eine zweite Generation von Capsiden entwickelt, die im Vergleich zu VCAP-101 oder VCAP-102 Capsiden weitere optimierte Eigenschaften aufweisen, darunter Tropismus für das zentrale Nervensystem (ZNS) und Detargeting für die Leber. Mit niedrigen Dosen (3E13 vg/kg), die in einem NHP-Modell intravenös verabreicht wurden, erreichten die Voyager-Kapsiden der zweiten Generation eine Transgenexpression in bis zu 65% der Neuronen und bis zu 97% der Astrozyten in verschiedenen Hirnregionen, einschließlich kortikaler und subkortikaler Bereiche. Ein SOD1-RNAi-Transgen, das in ein Kapsid der zweiten Generation verpackt und über IV verabreicht wurde, reduzierte die SOD1-mRNA-Expression um bis zu 80% in motorischen Neuronen des NHP-Rückenmarks.

Die potenzielle Übertragbarkeit der Voyager-Kapsiden wird durch Daten von Mäusen und mehreren NHP-Modellen sowie durch die Bindung an ALPL, einen hochkonservierten Zelloberflächenrezeptor, der an der BHS exprimiert wird und den verstärkten Hirntropismus der Voyager-Kapsiden bei mehreren Spezies und in menschlichen Zellen vermittelt, unterstützt. Fortschritte bei den eigenen ZNS-Gentherapie-Programmen: Die intravenöse Verabreichung einer BHS-penetrierenden, MAPT-silencing AAV-Gentherapie sorgt für eine breite und robuste Senkung des Tau-Gehalts im ZNS in Tauopathie-Mausmodellen (#1602). Eine einmalige intravenöse Verabreichung eines Tau-Silencing-Gentherapiekandidaten in einem Mausmodell, das menschliches Tau exprimiert, führte zu einer dosisabhängigen Zunahme der Vektorgenome und einer gleichzeitigen Verringerung der Tau-mRNA-Spiegel um bis zu 90 %, was mit einer signifikanten Verringerung (50-70 %) der menschlichen Tau-Proteinspiegel im gesamten Gehirn einherging.

Voyager rechnet damit, im Jahr 2026 einen IND-Antrag (Investigational New Drug) für dieses Programm einzureichen. Die intravenöse Verabreichung einer AAV-Gentherapie zur Behandlung von SOD1-ALS führt zu einer umfassenden SOD1-Senkung bei NHP (#1647). Ein starkes SOD1-RNAi-Transgen, das in ein neuartiges TRACER?-entwickeltes Kapsid verpackt und intravenös an NHPs verabreicht wurde, führte zu einem günstigen Sicherheitsprofil und einer signifikanten Verringerung der SOD1-mRNA in kritischen Rückenmarks- und Hirnregionen, die von ALS betroffen sind, was die weitere Entwicklung und den Übergang in klinische Tests unterstützt.

Voyager rechnet damit, Mitte 2025 einen IND-Antrag für dieses Programm einzureichen. Wirkmechanismus und speziesübergreifende Translation: Identifizierung und Charakterisierung eines hochkonservierten Zelloberflächenrezeptors, der von gentechnisch veränderten, BHS-durchlässigen AAV-Kapsiden mit erhöhtem Hirntropismus in nicht-menschlichen Primaten und Mäusen genutzt wird (#975). Voyager identifizierte einen hochkonservierten Zelloberflächenrezeptor, der den verstärkten Gehirntropismus der VCAP-101/102-Kapsidklasse vermittelt.

Die Entdeckung eines konservierten, speziesübergreifenden Rezeptors, der die Passage einer neuartigen AAV-Kapsidklasse durch die BHS erleichtert, stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Entwicklung von zielgerichteten ZNS-Therapeutika dar und bildet die Grundlage für das rationale Design von AAV-Vektoren der nächsten Generation. Etablierung eines prädiktiven Transzytosemodells zur Rekapitulation der Capsid-Rezeptor-Interaktion und des Phänotyps von BBB-penetranten AAV-Varianten (#976). Um den Mechanismus, der dem verstärkten Hirntropismus von VCAP-102 zugrunde liegt, weiter zu charakterisieren, entwickelte Voyager ein Transzytosemodell, das den VCAP-102-Rezeptor in kultivierten Zellen exprimiert, und zeigte, dass VCAP-102 und die Kapside der zweiten Generation, nicht aber das AAV9-Kapsid, eine effiziente Transzytose aufweisen.